在之前的兩期分享中，我們跟大家詳細解析了不穩定物質和UVCB物質在新化學物質登記過程中的申報策略。
本周，我們將繼續推出新化學物質註冊過程中疑難物質的經驗分享系列（三），聚焦難溶物質如何順利完成12號令的申報，一起來看看吧！
什麼是難溶物質
難溶物質是指在某特定溫度和壓力下，在水或其他溶劑中難以溶解的物質。
那麼，溶解度低於多少才算是難溶呢？對此，12號令並未對難溶物質給出具體定義。根據OECD No.23對難溶于水物質的釋義，是指水溶解度<100 mg/L的物質。
隨著科技的不斷進步，檢測儀器的不斷精進，測試方法的不斷更新，對於水/溶劑溶解度<100 mg/L但高於儀器檢測限的物質，基本都可以對其進行定性和定量檢測。因此，本文主要針對可能低於儀器檢測限的難溶物質進行詳細闡述。
需要特別注意的是，當物質屬於難溶物質的時候，首先需考慮物質溶解度有多低，如有可能低於分析方法的最低檢測限，在選擇實驗室的時候尤其要考慮實驗室分析儀器的精密度。
什麼是難溶物質
難溶物質是指在某特定溫度和壓力下，在水或其他溶劑中難以溶解的物質。
那麼，溶解度低於多少才算是難溶呢？對此，12號令並未對難溶物質給出具體定義。根據OECD No.23對難溶于水物質的釋義，是指水溶解度<100 mg/L的物質。
隨著科技的不斷進步，檢測儀器的不斷精進，測試方法的不斷更新，對於水/溶劑溶解度<100 mg/L但高於儀器檢測限的物質，基本都可以對其進行定性和定量檢測。因此，本文主要針對可能低於儀器檢測限的難溶物質進行詳細闡述。
需要特別注意的是，當物質屬於難溶物質的時候，首先需考慮物質溶解度有多低，如有可能低於分析方法的最低檢測限，在選擇實驗室的時候尤其要考慮實驗室分析儀器的精密度。
申報難點有哪些
申報所需提交的理化、生態毒理和健康毒理資料，在其測試過程中常常需要將物質溶于水或者有機溶劑中才能開展。因此，難溶物質的申報難點主要在於測試難度高。
接下來，我們根據難溶的類型，將難溶物質分為三個類別：（1）第一類：不溶于水，僅溶於有機溶劑；（2）第二類：僅溶解于水，不溶於有機溶劑；（3）第三類：在水中和有機溶劑中均難以溶解。
不溶于水，僅溶於有機溶劑
理化測試難點：水溶解度和解離常數。水溶解度：如物質在水中顯出“不溶性”，應進行限度試驗，至分析方法的最低檢測限為止。最終結果可能無法得到一個準確的數值，只能得到該物質的水溶度<LOD（最低檢測限）的結果。
解離常數：當物質水溶解度極低，紫外回應低，電導率極差的時候可能導致解離常數測試無法進行。
毒理測試難點：當物質在水中不溶，則無法製備成水溶液，溶媒應更換為其他溶劑，溶劑本身要求無毒且不與受試物發生化學反應，不影響受試物的吸收。對於其他溶劑的尋找可能需要花費較長時間，且可能需要設置溶劑對照組，這樣一來測試的週期和成本都會有所提高。
生態測試難點：水中難溶的物質，測試最大的難度在於水生生物試驗，配製溶液和保持溶液的濃度穩定是最大的困難。水生生物的試驗中如物質水溶解度極低，則需要使用助溶劑、乳化劑或分散劑類物質，所選的溶劑應對試驗生物無毒，並對受試物的毒性無協同或拮抗作用。
生物蓄積性試驗：水溶解性過低時，無法採用水生暴露的形式進行測定，則需要安排攝食法進行測試，那麼測試的週期和費用都會大大增加，需要提前做好相應的預算。
僅溶解於水，不溶於有機溶劑
申報難點有哪些
申報所需提交的理化、生態毒理和健康毒理資料，在其測試過程中常常需要將物質溶于水或者有機溶劑中才能開展。因此，難溶物質的申報難點主要在於測試難度高。
接下來，我們根據難溶的類型，將難溶物質分為三個類別：（1）第一類：不溶于水，僅溶於有機溶劑；（2）第二類：僅溶解于水，不溶於有機溶劑；（3）第三類：在水中和有機溶劑中均難以溶解。
不溶于水，僅溶於有機溶劑
理化測試難點：水溶解度和解離常數。水溶解度：如物質在水中顯出“不溶性”，應進行限度試驗，至分析方法的最低檢測限為止。最終結果可能無法得到一個準確的數值，只能得到該物質的水溶度<LOD（最低檢測限）的結果。
解離常數：當物質水溶解度極低，紫外回應低，電導率極差的時候可能導致解離常數測試無法進行。
毒理測試難點：當物質在水中不溶，則無法製備成水溶液，溶媒應更換為其他溶劑，溶劑本身要求無毒且不與受試物發生化學反應，不影響受試物的吸收。對於其他溶劑的尋找可能需要花費較長時間，且可能需要設置溶劑對照組，這樣一來測試的週期和成本都會有所提高。
生態測試難點：水中難溶的物質，測試最大的難度在於水生生物試驗，配製溶液和保持溶液的濃度穩定是最大的困難。水生生物的試驗中如物質水溶解度極低，則需要使用助溶劑、乳化劑或分散劑類物質，所選的溶劑應對試驗生物無毒，並對受試物的毒性無協同或拮抗作用。
生物蓄積性試驗：水溶解性過低時，無法採用水生暴露的形式進行測定，則需要安排攝食法進行測試，那麼測試的週期和費用都會大大增加，需要提前做好相應的預算。
僅溶解於水，不溶於有機溶劑
毒理測試難點：當物質在水中可溶，在有機溶劑中不溶時，在進行健康毒理測試時則應將物質製備成水溶液進行測試。
譜圖難點：核磁檢測需將樣品溶於氘代溶劑中，如物質在氘代溶劑中的溶解度均不佳，氫譜、碳譜信號微弱，核磁的分析有可能無法進行。
理化測試難點：與第一類的物質相似。同時對於正辛醇/水分配係數來說，由於申請物質不溶于水也不溶於有機溶劑，定性定量限低於儀器檢測限的話，那麼正辛醇/水分配係數測試可能無法進行。
毒理測試難點：當物質在水中不溶，則無法製備成水溶液，溶媒應更換為其他溶劑，但如果物質也無法溶解于其他溶劑時，則需要將物質混懸於適當的溶劑中製備成混懸液。如物質無法以混懸的形式存在于溶劑中時，則經口類的測試無法採用灌胃法，需要採用混飼法，但混飼法，動物對於物質的吸收程度不定，準確性不及灌胃法。
生態測試難點：在水生生物的試驗中如物質水溶解度極低，則需要使用助溶劑、乳化劑或分散劑類物質。但如果連助溶劑也沒辦法增加物質的水溶解度時，可能無法對其進行定性定量，對於部分水生試驗只能採用總有機碳分析儀測定暴露溶液中的濃度。
生物蓄積性試驗：與第一類物質相似，無法採用水生暴露的形式進行測試，需要安排攝食法，但如果物質的定性定量限低於儀器的檢測限時，則無法得出生物蓄積因數的數值。
瑞歐科技將結合自身的註冊經驗持續為大家分享新化學物質註冊過程中疑難物質的申報策略，敬請期待！