《新化學物質環境登記辦法》(12號令)自2021年1月1日實施至今已有近4年時間，截至目前，瑞歐科技已協助數百家企業完成12號令的登記工作，在非測試數據的應對上累積了豐富的經驗。
非測試數據主要分為以下3大類型：QSAR模型預測數據、交叉參照數據和文獻數據。
本文為大家詳細解讀「新化學物質登記中非測試數據的應對經驗專欄」第一篇-QSAR評估報告。
QSAR模型
定量結構-活性關係(Quantitative Structure-Activity Relationship,QSAR)是利用理論計算和統計分析的工具，研究化合物結構與其生物效應之間的定量關係的方法。
它主要建立在相似的分子結構具有相似的功能、分子的生物活性，可以通過其結構特徵來預測結構與活性之間存在的可量化的數學關係，基於各種分子描述符和模型算法，建立化合物的結構與其理化性質、生物學活性、毒理學效應、環境行為和趨向等的定性/定量關係。
QSAR模型能夠在短時間內對大量化學物質進行毒性和生物活性的預測，避免了傳統實驗方法的時間和成本，因此在化學、藥物開發、環境科學等領域均扮演著關鍵角色。
QSAR模型的應用
隨著監管機構對定量結構-活性關係認同度的提高，QSAR在工業化學品、化妝品等領域的研發、風險評估、註冊和管理方面發揮著越來越重要的作用。
許多國家和地區的監管機構(如 OECD)已認可QSAR模型作為評估化學品安全性的有效工具，並制定了相應的指導原則。
中國的生態環境部為規範新化學物質環境管理登記行為，減輕企業的負擔，在《新化學物質環境管理登記指南》明確了對非測試數據的要求。
QSAR模型在新化學物質登記中的應用主要包括：
1.最低要求的數據中，可以使用通過模型計算得出的數據：
如亨利常數、生殖/發育毒性等
2.最低要求數據中無法進行測試的數據：
在某些情況下，由於化學物質的特性，無法進行特定的理化或毒理學測試。比如，如果物質沒有紫外響應或者電導率差，無法進行解離常數的實驗測定，可以採用QSAR模型進行計算。
3.對最低要求數據無法滿足新化學物質環境風險評估需要的，申請人應根據新化學物質申請用途的主要暴露途徑提供最低要求數據之外的其他數據：
環境風險評估報告中在健康與環境暴露評估中所需的非最低要求數據，如固體的蒸氣壓、水解產物的健康毒理數據等。
4.對於無法進行測試的化學物質，可以免於提交測試數據，但仍需要提供有關該物質高危害性的相關數據，以評估其風險：
某些具有易燃性或自反應特性的物質，在常規測試條件下無法進行測量，但仍需要進行特殊測試，以評估它們對環境和人體的危害，判別其持久性、生物累積性和毒性。
5.遇水/光分解或發生反應的化學物質以光解或水解產物作為對象時提交的數據：
如果一種物質能快速水解或光解，並且以其水解或光解後的產物作為評估對象，那麼所需的數據可以通過QSAR模型來預測，而無需進行實際的實驗測試
QSAR評估報告後的品質要求
據《新化學物質環境管理登記指南》對QSAR模型預測數據的品質要求，申請數據源自QSAR模型預測的，應同時滿足下列條件並提交相關說明材料---
QSAR模型應當具科學性及有效性，即具有明確定義的毒性終點或環境指標、明確的模型算法、適用的應用域、適當的擬合、穩定性和預測能力，盡可能給出模型預測機理解試
待預測的新化學物質應當涵蓋在QSAR模型的應用域中
QSAR模型預測結果應當足以用於新化學物質環境管理，如新化學物質危害性識別、分類或環境風險評估
QSAR預測過程應當公開透明，並提供詳細的過程文件。包括但不限於分子結構參數、模型算法、應用域、模型擬合度、穩定性和預測能力等模型建構和驗證過程文件，以及模型使用方法和預測結果的過程文件等。
QSAR評估報告面臨的挑戰
(一)適用的物質類型有限
隨著資訊技術迅速發展，QSAR的學術研究已步入到一個新標準，涉及化學、藥物、環境和健康等諸多領域。按照建模方法分類。
QSAR軟體可分為
統計模型( Staristical-Based Model )
規則模型( Rule-Based Model )
混合模型( Hybrid Models )
現階段通常採用混合模型，將統計模型和規則模型結合起來，利用兩者的優勢來提高預測的準確性，市面上常用的免費混合模型包括：QSAR Toolbox、VEGA等，能評估的測試節點也幾乎涵蓋了新化學物質中常規登記的最低要求數據。
但QSAR模型預估主要針對具有明確結構式的有機物，以下物質無法通過QSAR模型進行評估
1.含有未知或可變化成分的物質(UVCB物質)：
如複雜的反應產物(A與B的反應產物)、生物材料物質(如生薑萃取液)，這些物質的成分不明確，導致模型預測的不確定性增加。
2.混合物：
由於混合物中成分的複雜性和相互作用QSAR模型難以提供準確的預測。
3.可電離物質：
例如鹽類、弱酸和弱鹼等，這些物質在不同pH值下可能表現出不同的化學行為，這使得其在不同條件下的行為難以預測。
4.大分子量物質：
如聚合物等，其結構複雜且通常不符合QSAR模型所需的簡單結構描述。
5.無機物：
QSAR模型主要依賴於分子描述符，這些描述符通常是為有機化合物設計的。無機物的結構和性質與有機物有顯著不同，因此現有的描述符往往無法準確反應無機物的特性。
因此，部分疑難物質無法採用QSAR模型進行評估，需採用其它非測試的方法進行評估。
(二)報告編寫難度高
QSAR並不是一個只要輸入物質結構或是CAS No.，就能輸出一份報告的簡單工具。
事實上，QSAR的應用需要大量的理論和實踐基礎。只有對模型算法選擇、化學資訊學、實驗方法、毒性/生物活性的作用機制、可靠性驗證、法規知識等具備相當深入的研究，才能準確的將之運用相關領域。
根據《新化學物質環境管理登記指南》對QSAR模型的品質要求，預測過程應該公開透明，並提供詳細的過程文件。因此，編寫QSAR評估報告應包含以下的原則：
1.終點：
應有明確的毒性終點或環境指標，比如預測物種、暴露時長以及確定的終點表示。因此，報告中必須明確所預測的生物活性或毒性終點，例如致癌性、致突變性等。這一部分應詳細描述評價的目標和預測結果，以便於理解和評估模型的適用性。
2.算法：
使用透明清晰的算法。報告中應詳細說明所使用的QSAR模型，包括其數學基礎和統計方法。常見的方法包括線性回歸、支持向量機、神經網路等。還需提供模行建構過程中的參數選擇和算法的具體實現細節。
3.應用域：
需要定義模型的應用域，避免模型濫用。每個模型均有其適用域，需根據物質的分子量；結構片段等進行適用域的說明。報告中應界定模型適用的化合物範圍，包括化學結構特徵、分子量範圍等。確保所評估的化合物在模型訓練集的範圍內，已提高預測的可靠性。
4.擬合度、穩健性和預測能力：
建立的模型應該具備良好的擬合度、穩健性和預測能力來表徵模型效果。報告中需提供適當的統計指標來衡量模型的性能，如決定係數(R²)、均方根誤差等。這些指標應反應模型對訓練術據和測試數據的擬合程度，確保其穩健性和可預測性。
5.科學的機理解釋：
確保使用的數據來源可靠，並且數據品質高。引用相關文獻或數據庫，說明數據收集的方法和標準，以增強結果的可信度。
QSAR模型評估報告中應有明確的終點、透明清晰的算法、在模型應用域內、應具有良好的擬合度、穩健性和預測能力以及科學的機理解釋才能保證報告的有效性、相關性和科學性。
總結
QSAR評估報告在新化學物質登記中具有彌補測試無法開展的缺失，減少測試成本、對動物友好等優勢。
然而，需注意的是，QSAR的應用範圍存在侷限性，對於含有未知或可變成分的物質以及無機物等，QSAR模型無法進行準確預測。
瑞歐科技具備豐富的QSAR評估報告編制經驗，我們將結合自身的註冊經驗，為大家持續分享新化學物質登記過程中非測試數據的應對經驗。
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