遺傳修飾微生物GMM如何順利取得美國FDA GRAS認證？三大核心評估維度詳解

隨著母乳低聚糖（HMOs）等功能性成分，透過遺傳修飾微生物（Genetically Modified Microorganisms, GMM）發酵實現規模化生產，合成生物學已成為食品工業的重要創新引擎。在此趨勢下，美國 FDA GRAS（公認安全）認證，已成為這類產品進入全球市場的關鍵通行證。

然而，由於GMM涉及基因改造特性，其GRAS認證難度明顯高於傳統微生物原料，從菌株溯源到基因穩定性，到生產工藝控制與毒理學論證，每一環節皆為審查重點。

台灣瑞歐彙整多件 GMM GRAS 成功案例，並結合 FDA 最新監管邏輯與實務經驗，系統性拆解 GMM 申請 FDA GRAS 認證的三大核心評估維度，協助企業高效布局、降低合規風險。

GRAS 的本質，在於「該物質於預期使用條件下，經具備資格的專家普遍認可其安全性」。
而 GMM 的特殊性在於：基因改造是否引入新的安全風險。因此，FDA 對 GMM 的 GRAS 評估，並非只看最終產品，而是要求建立從「菌株本源 → 基因改造 → 生產工藝 → 食用安全性」的全鏈條科學論證。台灣瑞歐將其歸納為以下三大關鍵面向。

菌株與基因操作的安全性根基

此為GMM評估的起點，也是最易出現論證缺口的關鍵環節。企業須建立「受體菌→基因片段→改造方式→生產菌株」的完整證據鏈：

1.受體菌的安全性論證

需提交生產菌的分類學鑒定（表型+基因型+基因測序驗證到種級）、歷史應用數據、毒力/耐藥/毒素產生相關基因篩查報告等核心資料。優先選擇有長期安全應用史的菌株，如HMOs生產中佔比超70%的大腸桿菌K-12系列亞種（DH1、MG1655），其無致病性、基因背景清晰的特性可大幅降低審查複雜度。

2.基因操作的透明化論證

需明確插入/刪除序列的來源（供體生物安全性）、功能（目的基因與調控序列的作用機制）、結構（核苷酸序列與推導氨基酸序列），尤其要排除新引入基因表達產物與已知毒素、致敏原的同源性。

3.生產菌的安全性論證

需提交生產菌種屬鑒定報告、全基因組測序報告、毒力/耐葯/毒素產生相關基因篩查分析報告、外源蛋白生物資訊學分析報告等核心資料。同時必須提供至少5代轉接傳代的試驗數據，驗證外源基因整合穩定性以及表達產物的穩定性，確保菌株在規模化發酵中不會出現基因丟失或突變。

生產工藝與終產品的風險閉環控制

FDA對GMM的關注不僅限於菌株本身，更強調「生產過程可控性」與「終產品安全性」的連動關係：

1.工藝流程全程可追溯

需提交詳細的工藝流程圖，包括原料篩選標準、發酵參數（溫度/濕度/通氣量）、純化步驟（如層析、過濾的具體參數）、滅活工藝（若含活菌）等，重點說明「如何避免基因水平轉移」與「如何去除GMM殘留」。

2.終產品殘留與雜質控制

FDA 對終產品安全性通常要求完成以下三項關鍵檢測：

外源基因殘留：檢測目的基因、標記基因等特定片段
活菌殘留：確認無GMM活細胞存在，且需覆蓋至少3個非連續批次
無外源蛋白殘留：避免外源蛋白引發過敏反應、毒性作用或免疫原性問題

同時需制定雜質限量標準，包括重金屬、溶劑殘留、發酵副產物等，提供對應的檢測報告。

毒理學與安全性數據的科學論證

GMM 的安全性評估，需整合毒理學研究與其他安全相關資料，建立完整且具說服力的論證體系。

1.數據品質硬性要求

毒理學研究需符合GLP規範（良好實驗室規範），優先採用OECD指南方法，確保數據可重複、可追溯。核心數據包括：三項遺傳毒性試驗（Ames試驗、染色體畸變試驗、微核試驗）、亞慢性毒性試驗（90 天經口實驗）、致敏性評估（蛋白同源性比對、體外致敏性測試）等。

2.風險評估核心邏輯

從毒理學數據中確定NOAEL（未觀察到有害作用的劑量），應用≥100倍的安全係數（10倍物種差異+10倍個體差異）推導安全攝入量，再與膳食暴露量（EDI）對比從而支撐安全性結論。

另外，為了方便企業更清晰直觀地掌握遺傳修飾微生物的GRAS申請要點，瑞歐還總結了遺傳修飾微生物類新產品的申請材料在美國、中國、歐洲的主要差異點。

與中國和歐洲相比，遺傳修飾微生物類新產品的GRAS申請材料無需強制開展生產「三廢」中遺傳修飾微生物殘留檢測、生產菌株的致病性/耐藥性/產毒能力試驗及細胞毒性檢測，其產品也不強制開展致畸試驗，具體可根據產品情況來決定。總體來說，美國FDA對遺傳修飾微生物類新產品的安全性評價的標準主要參照其發佈的指南，但不像中國、歐洲一樣對每個具體專案都有強制性要求。

最後，台灣瑞歐建議相關企業提前佈局，針對GMM構建完整、透明且符合科學規範的數據包與論證邏輯，才能高效通過GRAS認證，成功打開全球市場。