背景介绍
農藥原藥等同性評估中(Q)SAR應用的必要性
原藥等同性認證是非專利農藥原藥進入全球各國或地區市場的一種快捷通道。
現今全球普遍都採用的是兩階段的原藥等同性評估流程，來評估新來源（新登記原藥）相比于參考來源原藥（已登記原藥）是否是化學組分等同或毒性等同的。
兩階段的等同性評估中第一階段為化學評估，主要是定性/定量新來源中各種雜質的結構與含量
當第一階段化學評估不能通過時，即與參考來源相比，新來源中出現了新雜質或現有雜質含量增加，則需要進入第二階段的毒理學評估，以確保新來源與參考來源具有等同的毒性效應。
包括歐盟、澳大利亞、巴西等國家和地區，在第二階段毒理學評估中引入(Q)SAR預測，首要目的是確定新來源雜質是否具有潛在的健康或生態毒性。如果所有雜質(Q)SAR預測結果都理想，結合必要的毒理學試驗（如體外基因毒性實驗和急性毒性實驗等），或者採用危害分類和風險評估方法，即能夠較為充分證明新來源與參考來源原藥毒性等同，則不需要再要求提供其他毒理學實驗資料。
因此，在等同性評估中引入(Q)SAR預測，既能較為充分地確保毒理學評估的全面性，也能避免高昂的毒理學實驗並縮短登記週期。
(Q)SAR原理與方法
(Q)SAR的基本假設是，相似結構的分子具有相似性質。從定義上來說(Q)SAR是一種描述分子結構與效應之間的定量/定性關係，即我們希望能通過建立的模型關係，直接基於待測物的分子結構，來預測待測物的效應，而這種方式的優勢在於我們不需要依賴於週期長、費用高的傳統的試驗測定方法。
通常而言，(Q)SAR模型的建立由如下5個步驟構成:
全球農藥法規中(Q)SAR的要求
歐盟
歐盟不同成員國(Q)SAR報告的要求是不同的，但具體(Q)SAR模型的要求可以劃分為Rule-based模型和Statistic-based模型兩類，在評估報告中需要從毒理學角度對(Q)SAR預測結果進行解釋與說明，並對雜質進行相應的危害分類或風險評估。也可以參考部分的原藥試驗資料(如急性六項，Ames試驗等)來補充說明，以判斷雜質是否為相關雜質。同時應特別關注基因毒性、內分泌干擾效應等。
巴西
一般至少需要使用三個不同的QSAR軟體(Three expert systems)，(Q)SAR軟體的預測必須涵蓋必要的模型節點，如致畸、致癌和致突變效應等，必要時也需要增加其他節點，如內分泌干擾效應等，如果可能的話最好能將(Q)SAR軟體中所有的節點都進行預測。此外，也需要從毒理學角度對(Q)SAR預測結果進行解釋與說明。
澳大利亞
澳大利亞要求同時提供Rule-based模型和Statistic-based模型這兩類的預測結果，但與歐盟不同的，重點會關注基因毒性與致癌性的評估，也需要從毒理學角度對(Q)SAR預測結果進行解釋與說明。當兩類預測結果都理想的情況下就可以豁免能表徵雜質毒性的Ames試驗等毒理學實驗資料。
俄羅斯
需要採用(Q)SAR模型對必要的毒理節點進行預測，重點關注基因毒性，特別是能反映致突變性的相關資料節點，但未具體要求(Q)SAR模型的類型。若(Q)SAR預測結果不理想，官方可能會要求直接針對雜質開展相應的Ames試驗。
墨西哥
(Q)SAR預測節點只要求提供對經口急性毒性（LD50）的預測，其他的節點如致畸、致癌、致突變等是墨西哥官方所不要求或適當條件下被認為是不必要的，但不排除需要提供的可能性。
採用的預測模型的數量應根據結果來確定，比如在一個模型中預測結果不理想，則應再提供一個或多個模型進行表徵，直到能有充分的(Q)SAR證據說明問題。建議企業至少提供2個模型的預測結果，但具體是否達到要求還需要根據毒理學原理來綜合評估。最後得到的LD50的預測結果，還需要依據FAO的方法進行計算，來判斷同參考來源相比毒性是否是等同的。
FAO/WHO
(Q)SAR應用是FAO/WHO農藥等同性評估中新推薦的評估方法，主要目的也是參考歐盟等同性評估要求來重點評估雜質的基因毒性和其他一些毒性效應，並同時也建議採用Rule-based模型和Statistic-based模型這兩類模型來進行(Q)SAR預測。
(Q)SAR應用的難點解析
Rule-based模型宇Statistic-based模型的差異
規則模型（Rule-based models）是基於專家經驗建立結構與效應之間的關係，主要表現為對結構警報(structural alert)的識別；
統計模型（statistic-based models）是基於統計模型建立結構與效應之間的關係，常見的統計模型有線性、KNN、隨機森林、支援向量機（SVM）、神經網路模型等。
(Q)SAR預測報告的格式要求
在當前全球農藥原藥等同性評估中，對(Q)SAR模型報告並沒有像REACH法規那樣，強制要求對(Q)SAR預測提交QMRF和QPRF形式的報告，但該形式的(Q)SAR預測報告由於是依據OECD (Q)SAR的“五準則”要求製作的，所以適用性強，能滿足幾乎全部國家和地區(Q)SAR報告的要求。
QMRF：(Q)SAR Model Reporting Format
QPRF：(Q)SAR Prediction Reporting Format
對於基於結構警報的規則模型預測結果，也可以採用其他形式的報告格式，但必須充分驗證模型結果，並給出具體的毒理學評估依據。
在農藥原藥等同性評估中各國評審機構為何重點關注基因毒性
在農藥原藥等同性評估中，針對於雜質的基因毒性幾乎都是各國評估的重點，主要原因在於基因毒性（Genotoxic）物質被認為是無毒性閾值的，不嚴格地講可以認為只要存在基因毒性化合物的暴露，對人體就有可能引起直接的DNA損傷，進而大大增加了癌症誘發概率。正應如此，即使不同來源原藥中雜質的含量極低，對其基因毒性效應也應充分評估。
進一步的毒理學評估
毒理學數據查詢
基於證據權重（Weight of Evidence）的方式，通過資料庫系統檢索相關的毒理學資料，並評估所有毒理學資料的有效性與可靠性，以明確雜質或目標化合物的危害值。
交叉參照（Read-Across）
交叉參照，即由一個(或多個)化合物的節點資訊預測另一個(或多個)具有相似特性的化合物的同一節點，從而替代測試資料。針對於雜質或目標化合物，交叉參照主要是基於專家經驗從結構相似性、代謝相似性與趨勢分析三個方面來開展的。
毒理學關注閾值（TTC）
TTC定義了未經研究的化合物在致癌或其他毒性作用風險可忽略時的可接受攝入量。確定TTC的方法總體上可認為時非常保守的，它是將50%腫瘤發生率（TD50）的劑量簡單線性外推到百萬分之一發生率而得，且採用的TD50資料來源於最敏感物種和對誘導最敏感的腫瘤發生部位產生的資料。
定量毒性閾值計算
為了進一步得出雜質在農藥原藥中合理可靠的限度範圍，需要明確雜質本身定量毒性閾值，可以通過毒理學資料查找、交叉參照或毒理學關注閾值（TTC）的方式來定量描述雜質的毒性大小，然後再保守的考慮相關的不確定性，從而計算得出每日允許暴露量（PDE/ADE）或可接受攝入量（AI）用於雜質限度控制。
雜質限度控制
雜質限度控制是基於風險評估的原理，比較雜質的危害量（由定量毒性閾值得出）與潛在暴露量（由ADI/AOEL並考慮雜質含量雜質而得出），來判斷雜質的含量水準是否在限度範圍內。
内分泌干擾效應評估
基於歐盟農藥與消毒劑的內分泌干擾評估指南，在Level 1和Level 2試驗中可以採用分子對接（molecular docking）、(Q)SAR預測等方式來評估目標化合物是否具有潛在的內分泌干擾效應或闡明相關的作用機制。
皮膚致敏的限定方法（OECD TG 497）
在2021年6月發佈的OECD TG 497首次公佈了針對於皮膚致敏性評估的限定方法，該限定方法規定了僅用3種與皮膚致敏有害結局路徑（AOP）中關鍵事件（KE）相關的體外試驗測試方法和2種(Q)SAR軟體，並按照規範化的流程來對目標化合物的皮膚致敏性開展評估。
新農藥研發中的計算毒理學評價
針對於農藥研發中新發現的活性化合物，開展相應的計算毒理學評價，來預測這些化合物或其分子片段是否具有潛在的毒性效應，從而優化分子設計，加速新農藥的研發上市。
我們的服務
全球農藥(Q)SAR預測服務（歐盟、巴西、阿根廷、澳大利亞、墨西哥、俄羅斯、FAO/WHO 等）
基於證據權重（WoE）的毒理學資料查詢與評估
交叉參照（Read-Across）
定量毒性閾值計算與雜質限度控制（TTC, PDE/ADE, AI）
內分泌干擾效應評估
皮膚致敏的限定方法（OECD TG 497）
新農藥研發中的計算毒理學評價
內分泌干擾物的分子對接（Molecular Docking）
(Q)SAR建模
(Q)SAR 項目經驗
瑞歐目前已成功向歐盟，巴西，墨西哥，阿根廷，澳大利亞，俄羅斯，FAO/WHO等多個國家和地區、機構遞交了數百份報告，均獲得了官方的認可。我們憑藉著強大的技術團隊背景以及豐富的軟體資源和經驗，利用 (Q)SAR等非測試方法幫助一些農藥、醫藥企業以及科研機構進行新活性成分的開發和預評估。
另外 , 瑞歐科技也已與全球知名的資訊平臺Lhasa展開正式合作，將全球領先的 (Q)SAR預測系統，也是歐盟和巴西農藥官方指定 (Q)SAR預測軟體Derek Nexus & Sarah Nexus納入為客戶提供服務的軟體工具中。
瑞歐科技的技術團隊目前已掌握了數十種 (Q)SAR 軟體的法規應用，並能利用數百種模型對理化、健康毒理、生態毒理和環境歸趨等相關節點進行預測，預測模型與結果可基於OECD指導原則進行充分的有效性和可靠性判斷(QMRF和QPRF)。同時，瑞歐科技在(Q)SAR應用的難點方面，如遺傳毒性(genotoxicity)、生態毒性與內分泌干擾效應評估也積累了豐富的應對策略與解決方案。
我們的優勢
公司擁有多名全球認證的毒理學家，卓越的專業技術團隊，提供堅實的技術保障。
多年全球 (Q)SAR預測與毒理學評估實施經驗，提供優質的技術服務。
截止2023年1月，已經完成數百份(Q)SAR預測與毒理學評價報告的製作經驗，且保持著超高通過率。
豐富的(Q)SAR軟體資源與開發團隊。
與國內外專家建立長期友好的溝通管道，確保服務品質和效率。
有效與可靠(Q)SAR預測軟體。
在農藥原藥等同性評估中，瑞歐科技可為客戶提供多達十幾種(Q)SAR軟體預測與專家評估服務。同時，為了進一步提高預測結果的有效性和可靠性，瑞歐科技也於近期正式上線了全球領先的(Q)SAR預測系統Derek Nexus & Sarah Nexus，能夠全面的對毒理學節點展開更高品質的評估。。
Derek Nexus介紹 - 規則模型（Rule-based models）
Derek Nexus是歐盟農藥等同性評估和其他（如巴西）國家農藥監管機構推薦使用的(Q)SAR軟體預測系統，也被醫藥監管機構FDA、EMA和NMPA所廣泛採用。
特點：
基於毒理學專家數十年的經驗積累
涵蓋數百種結構警報，並對難預測的毒性結構如芳香胺等充分優化
廣泛的毒理學節點：基因毒性、皮膚致敏性、致癌性、生殖/發育毒性、神經毒性等
高度透明，所有毒理學評估依據、文獻來源均可獲取
Sarah Nexus介紹 - 統計模型（statistic-based models）
Sarah Nexus基於一種新穎的層次聚類模型SOHN方法來自學習訓練集中的碎片化分子結構，通過這種機器學習方法從而靈敏的識別目標分子中與基因毒性相關的結構特徵。
特點：
高靈敏度的預測方法，與Derek Nexus配合使用能極大提高預測的有效性與可靠性
基於可靠、海量的Ames致突變試驗資料
訓練集通過了充分的可靠性驗證，能夠提供可信的資料來源
高度透明，具有完備的推理過程
瑞歐科技在QSAR服務上經驗豐富，擁有多位相關領域專家，並已成功完成多個國家和地區的QSAR專案，可以為企業提供成體系的QSAR解決方案，滿足全球農藥登記。
