作者：瑞歐科技農用化學品合規團隊
更新日期：2026年9月
面向全球農藥原藥等同性評估、相關雜質風險評估以及新農藥研發等需求，瑞歐科技提供QSAR預測、毒理學資料評估、交叉參照（Read-Across）、證據權重分析（WoE）及進一步毒理學評估服務。
結合目標市場法規要求、物質結構、雜質情況和既有資料，制定適配的預測模型與評估策略，為農藥登記申報、技術論證和研發決策提供支援。
| 適用場景 | 技術方法 | 覆蓋市場 |
|---|---|---|
| 原藥等同性評估｜相關雜質風險評估｜新農藥研發等 | QSAR｜Read-Across｜WoE｜TTC｜Molecular Docking等 | 歐盟｜巴西｜澳大利亞｜墨西哥｜阿根廷｜俄羅斯｜FAO/WHO等 |
哪些情況下需要開展農藥QSAR預測與毒理學評估？
QSAR並非只用於單一毒性預測。在全球農藥登記及研發過程中，企業可能因原藥來源變化、雜質組成變化、目標市場監管要求或資料缺口等原因，需要開展QSAR及進一步毒理學評估。
原藥等同性評估
當新來源原藥與參考來源相比出現新雜質或既有雜質含量升高時，可能需要進一步評估相關雜質的潛在毒理學影響，為原藥等同性評估提供依據。
農藥雜質毒理學評估
針對原藥中的雜質、代謝物或其他相關化合物，可根據目標市場要求及具體專案情況，對基因毒性、致癌性、生殖毒性、急性毒性、致敏性等終點開展預測和評估。
新農藥研發與早期篩選
在新活性化合物研發階段，可利用QSAR及計算毒理學方法開展早期危害識別，輔助候選化合物篩選、分子設計最佳化及後續試驗策略制定。
農藥QSAR在原藥等同性與雜質毒理評估中的應用
原藥等同性認證是非專利農藥原藥進入全球各國或地區市場的一種快捷通道。
現今全球普遍採用兩階段的原藥等同性評估流程，來評估新來源（新登記原藥）相比於參考來源原藥（已登記原藥）是否達到化學組分等同或毒性等同。
兩階段的等同性評估中，第一階段為化學評估，主要是定性/定量新來源中各種雜質的結構與含量。
當第一階段化學評估不能通過時，即與參考來源相比，新來源中出現了新雜質或現有雜質含量增加，則需要進入第二階段的毒理學評估，以確保新來源與參考來源具有等同的毒性效應。
包括歐盟、澳大利亞、巴西等國家和地區，在第二階段毒理學評估中引入(Q)SAR預測，首要目的是確定新來源雜質是否具有潛在的健康或生態毒性。如果所有雜質(Q)SAR預測結果都理想，結合必要的毒理學試驗（如體外基因毒性實驗和急性毒性實驗等），或者採用危害分類和風險評估方法，即能夠較為充分證明新來源與參考來源原藥毒性等同，則不需要再要求提供其他毒理學實驗資料。
因此，在等同性評估中引入(Q)SAR預測，既能較為充分地確保毒理學評估的全面性，也能避免高昂的毒理學實驗並縮短登記週期。
什麼是QSAR？QSAR預測的基本原理與方法
QSAR（Quantitative Structure-Activity Relationship，定量構效關係）是一類根據化學物質分子結構與特定性質或效應之間關係進行預測的方法。在法規及技術文件中，SAR與QSAR也常統稱為「(Q)SAR」。
(Q)SAR的基本假設是，相似結構的分子具有相似性質。從定義上來說，(Q)SAR是一種描述分子結構與效應之間的定量/定性關係，即我們希望能透過建立的模型關係，直接基於待測物的分子結構，來預測待測物的效應，而這種方式的優勢在於我們不需要依賴週期長、費用高的傳統試驗測定方法。
通常而言，(Q)SAR模型的建立由如下5個步驟構成：
全球主要國家和地區的農藥QSAR監管要求
歐盟農藥QSAR要求
歐盟不同成員國(Q)SAR報告的要求是不同的，但具體(Q)SAR模型的要求可以劃分為Rule-based模型和Statistic-based模型兩類。在評估報告中需要從毒理學角度對(Q)SAR預測結果進行解釋與說明，並對雜質進行相應的危害分類或風險評估。也可以參考部分原藥試驗資料（如急性六項、Ames試驗等）來補充說明，以判斷雜質是否為相關雜質。同時應特別關注基因毒性、內分泌干擾效應等。
巴西農藥QSAR要求
一般至少需要使用3個不同的(Q)SAR軟體（Three expert systems），(Q)SAR軟體的預測必須涵蓋必要的模型節點，實施基於雜質含量的分級毒理學評估策略，如低含量(0.1%-<0.3%)下對致突變性、致癌性、皮膚和呼吸道致敏性進行評估，中低含量(0.3%-<1.0%)下在上述基礎上增加生殖毒性的評估，中高含量(1.0%-<10%)下進一步增加器官毒性、眼和皮膚刺激性、急性經口毒性的評估等。此外，也需要從毒理學角度對(Q)SAR預測結果進行解釋與說明。
澳洲農藥QSAR要求
澳洲要求同時提供Rule-based模型和Statistic-based模型這兩類的預測結果，但與歐盟不同的是，重點會關注基因毒性與致癌性的評估，也需要從毒理學角度對(Q)SAR預測結果進行解釋與說明。當兩類預測結果都理想的情況下，就可以豁免能表徵雜質毒性的Ames試驗等毒理學實驗資料。
俄羅斯農藥QSAR要求
需要採用(Q)SAR模型對必要的毒理節點進行預測，重點關注基因毒性，特別是能反映致突變性的相關資料節點，但未具體要求(Q)SAR模型的類型。若(Q)SAR預測結果不理想，官方可能會要求直接針對雜質開展相應的Ames試驗。
墨西哥農藥QSAR要求
(Q)SAR預測節點只要求提供對經口急性毒性（LD50）的預測，其他的節點如致畸、致癌、致突變等是墨西哥官方所不要求或在適當條件下被認為是不必要的，但不排除需要提供的可能性。
採用的預測模型數量應根據結果來確定，例如在一個模型中預測結果不理想，則應再提供一個或多個模型進行表徵，直到能有充分的(Q)SAR證據說明問題。建議企業至少提供2個模型的預測結果，但具體是否達到要求還需要根據毒理學原理來綜合評估。最後得到的LD50預測結果，還需要依據FAO的方法進行計算，來判斷同參考來源相比毒性是否等同。
FAO/WHO農藥QSAR要求
(Q)SAR應用是FAO/WHO農藥等同性評估中新推薦的評估方法，主要目的也是參考歐盟等同性評估要求來重點評估雜質的基因毒性和其他一些毒性效應，並同時也建議採用Rule-based模型和Statistic-based模型這兩類模型來進行(Q)SAR預測。
美國、加拿大、阿根廷等農藥QSAR要求
(Q)SAR作為毒理學評估的支援性資料之一，具體預測節點通常結合化合物（或雜質）的結構特徵和既有資料確定。
農藥QSAR預測與監管評估的關鍵問題
Rule-based模型與Statistical-based模型有什麼區別？
規則模型（Rule-based models）是基於專家經驗建立結構與效應之間的關係，主要表現為對結構警報（structural alert）的識別。
統計模型（statistic-based models）是基於統計模型建立結構與效應之間的關係，常見的統計模型有線性、KNN、隨機森林、支援向量機（SVM）、神經網路模型等。
QSAR預測報告有哪些格式和技術要求？
在目前全球農藥原藥等同性評估中，對(Q)SAR模型報告並沒有像REACH法規那樣，強制要求對(Q)SAR預測提交QMRF和QPRF形式的報告，但該形式的(Q)SAR預測報告由於是依據OECD(Q)SAR的「5項準則」要求製作的，所以適用性強，能滿足幾乎全部國家和地區(Q)SAR報告的要求。
QMRF：(Q)SAR Model Reporting Format
QPRF：(Q)SAR Prediction Reporting Format
對於基於結構警報的規則模型預測結果，也可以採用其他形式的報告格式，但必須充分驗證模型結果，並給出具體的毒理學評估依據。
為什麼農藥原藥等同性評估特別關注基因毒性？
在農藥原藥等同性評估中，針對雜質的基因毒性幾乎都是各國評估的重點，主要原因在於基因毒性（Genotoxic）物質被認為是無毒性閾值的，不嚴格地講可以認為只要存在基因毒性化合物的暴露，對人體就有可能引起直接的DNA損傷，進而大大增加癌症誘發機率。正因如此，即使不同來源原藥中雜質的含量極低，對其基因毒性效應也應充分評估。
進一步的農藥毒理學評估方法
當單一QSAR預測不足以回答具體毒理學或監管問題時，可結合既有資料、類似物資訊、暴露水準及其他非測試方法開展進一步評估。
毒理學資料查詢
基於證據權重（Weight of Evidence）的方式，透過資料庫系統檢索相關的毒理學資料，並評估所有毒理學資料的有效性與可靠性，以明確雜質或目標化合物的危害值。
交叉參照（Read-Across）
交叉參照，即由一個（或多個）化合物的節點資訊預測另一個（或多個）具有相似特性的化合物的同一節點，從而替代測試資料。針對雜質或目標化合物，交叉參照主要是基於專家經驗，從結構相似性、代謝相似性與趨勢分析三個方面來開展。
毒理學關注閾值（TTC）
TTC定義了未經研究的化合物在致癌或其他毒性作用風險可忽略時的可接受攝入量。確定TTC的方法總體上可認為是非常保守的，它是將50%腫瘤發生率（TD50）的劑量簡單線性外推到百萬分之一發生率而得，且採用的TD50資料來源於最敏感物種和對誘導最敏感的腫瘤發生部位產生的資料。
定量毒性閾值計算
為了進一步得出雜質在農藥原藥中合理可靠的限度範圍，需要明確雜質本身定量毒性閾值，可以透過毒理學資料查找、交叉參照或毒理學關注閾值（TTC）的方式來定量描述雜質的毒性大小，然後再保守地考慮相關的不確定性，從而計算得出每日允許暴露量（PDE/ADE）或可接受攝入量（AI），用於雜質限度控制。
雜質限度控制
雜質限度控制是基於風險評估的原理，比較雜質的危害量（由定量毒性閾值得出）與潛在暴露量（由ADI/AOEL並考慮雜質含量而得出），來判斷雜質的含量水準是否在限度範圍內。
內分泌干擾效應評估
基於歐盟農藥與消毒劑的內分泌干擾評估指南，在Level1和Level2試驗中可以採用分子對接（molecular docking）、(Q)SAR預測等方式來評估目標化合物是否具有潛在的內分泌干擾效應或闡明相關的作用機制。
皮膚致敏的限定方法（OECD TG 497）
在2021年6月發布的OECD TG 497首次公布了針對皮膚致敏性評估的限定方法，該限定方法規定了僅用3種與皮膚致敏有害結局路徑（AOP）中關鍵事件（KE）相關的體外試驗測試方法和2種(Q)SAR軟體，並按照規範化的流程來對目標化合物的皮膚致敏性開展評估。
新農藥研發中的計算毒理學評價
針對農藥研發中新發現的活性化合物，開展相應的計算毒理學評價，來預測這些化合物或其分子片段是否具有潛在的毒性效應，從而最佳化分子設計，加速新農藥的研發上市。
農藥QSAR與毒理學評估服務
全球農藥(Q)SAR預測服務（歐盟、巴西、阿根廷、澳大利亞、墨西哥、俄羅斯、FAO/WHO等）
基於證據權重（WoE）的毒理學資料查詢與評估
交叉參照（Read-Across）
定量毒性閾值計算與雜質限度控制（TTC、PDE/ADE、AI）
內分泌干擾效應評估
皮膚致敏的限定方法（OECD TG 497）
新農藥研發中的計算毒理學評價
內分泌干擾物的分子對接（Molecular Docking）
(Q)SAR建模
全球農藥QSAR專案經驗
瑞歐目前已成功向歐盟、巴西、墨西哥、阿根廷、澳大利亞、俄羅斯、FAO/WHO等多個國家和地區、機構遞交了數千份報告，均獲得了官方的認可。我們憑藉強大的技術團隊背景以及豐富的軟體資源和經驗，利用(Q)SAR等非測試方法，幫助一些農藥、醫藥企業以及科研機構進行新活性成分的開發和預評估。
另外，瑞歐科技也已與全球知名的資訊平台Lhasa展開正式合作，將全球領先的(Q)SAR預測系統，也是歐盟和巴西農藥官方指定(Q)SAR預測軟體Derek Nexus&Sarah Nexus納入為客戶提供服務的軟體工具中。
瑞歐科技的技術團隊目前已掌握數十種(Q)SAR軟體的法規應用，並能利用數百種模型對理化、健康毒理、生態毒理和環境歸趨等相關節點進行預測，預測模型與結果可基於OECD指導原則進行充分的有效性和可靠性判斷（QMRF和QPRF）。同時，瑞歐科技在(Q)SAR應用的難點方面，如遺傳毒性（genotoxicity）、生態毒性與內分泌干擾效應評估也積累了豐富的應對策略與解決方案。
為什麼選擇瑞歐科技
公司擁有多名全球認證的毒理學家，卓越的專業技術團隊，提供堅實的技術保障。
多年全球(Q)SAR預測與毒理學評估實施經驗，提供優質的技術服務。
截至2025年12月，已經完成數千份(Q)SAR預測與毒理學評價報告的製作，且保持著超高通過率。
豐富的(Q)SAR軟體資源與開發團隊。
與國內外專家建立長期友好的溝通渠道，確保服務品質和效率。
有效與可靠的(Q)SAR預測軟體。
在農藥原藥等同性評估中，瑞歐科技可為客戶提供多達十幾種(Q)SAR軟體預測與專家評估服務。同時，為了進一步提高預測結果的有效性和可靠性，瑞歐科技也於近期正式上線了全球領先的(Q)SAR預測系統Derek Nexus&Sarah Nexus，能夠全面地對毒理學節點展開更高品質的評估。
Derek Nexus介紹－規則模型（Rule-based models）
Derek Nexus是歐盟農藥等同性評估和其他（如巴西）國家農藥監管機構推薦使用的(Q)SAR軟體預測系統，也被醫藥監管機構FDA、EMA和NMPA廣泛採用。
特點：
基於毒理學專家數十年的經驗累積；
涵蓋數百種結構警報，並對難預測的毒性結構如芳香胺等充分最佳化；
廣泛的毒理學節點：基因毒性、皮膚致敏性、致癌性、生殖/發育毒性、神經毒性等；
高度透明，所有毒理學評估依據、文獻來源均可取得。
Sarah Nexus介紹－統計模型（statistic-based models）
Sarah Nexus基於一種新穎的層次聚類模型SOHN方法，從訓練集中的碎片化分子結構進行自我學習，透過這種機器學習方法靈敏地識別目標分子中與基因毒性相關的結構特徵。
特點：
高靈敏度的預測方法，與Derek Nexus配合使用能極大提高預測的有效性與可靠性；
基於可靠、海量的Ames致突變試驗資料；
訓練集通過了充分的可靠性驗證，能夠提供可信的資料來源；
高度透明，具有完備的推理過程。
瑞歐科技在QSAR服務上經驗豐富，擁有多位相關領域專家，並已成功完成多個國家和地區的QSAR專案，可以為企業提供成體系的QSAR解決方案，滿足全球農藥登記。
農藥(Q)SAR預測與毒理學評估常見問題
農藥QSAR專案啟動前，瑞歐科技可結合目標市場、產品類型、雜質情況和既有資料，協助企業開展技術可行性和資料差距分析，明確後續評估路徑。
